信号分子白介素-2(IL-2)长期以来一直被认为对免疫系统有着强大的影响,但是将其用于治疗目的的努力受到严重副作用的阻碍。现在研究人员已经制定了IL-2与免疫细胞上受体分子的复杂相互作用的细节,为开发治疗癌症或自身免疫性疾病的更有针对性的疗法提供了蓝图。

IL-2作为一种生长因子,在免疫应答过程中刺激T细胞数量的增加.不同类型的T细胞发挥着不同的作用,IL-2可以刺激免疫系统攻击特定抗原的效应T细胞和调节性T细胞,后者在威胁消失后起到抑制免疫系统的作用。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学助理教授Nikolaos Sgourakis说:“在不同的情况下,IL-2既可以起到节流作用,也可以起到抑制免疫反应的作用。”“我们的调查使用了详细的生物物理方法来说明它是如何做到的。”

Sgourakis是这项新研究的相应作者,该研究发表于3月17日。国家科学院会议记录。第一位作者VivianedePaula是里约热内卢联邦大学实验室的访问科学家,他使用核磁共振波谱(NMR)来观察IL-2的结构动力学。这项研究是与斯坦福大学的作者克里斯托弗·加西亚的小组密切合作进行的。

研究人员能够证明,IL-2采用两种不同的结构形式(称为构象),影响其与不同类型T细胞上的受体的相互作用。在溶液中,IL-2自然在小构象和主要构象之间来回移动.这项研究还表明,某些突变或与其他分子的相互作用会使IL-2偏向于采用一种或另一种构象。

De Paula说:“我们现在离了解IL-2细胞因子是如何工作的更近了一步。”“这是第一次有人能直接观察到IL-2的瞬时状态。利用核磁共振技术,我们能够描述IL-2在其两种构象中的结构、动力学和功能。”

这项研究为设计用于治疗应用的稳定IL-2的药物开辟了许多可能性。

Sgourakis说:“我们可以利用这些信息来调整平衡,这取决于我们想在临床环境中实现什么。”“针对调节性T细胞,我们希望稳定小的构象,而针对效应T细胞,我们想要稳定主要的构象。”

已有研究表明,针对IL-2的不同单克隆抗体能促进小鼠不同T细胞群的增殖。IL-2复合物中的一种抗体对小鼠自身免疫性疾病和炎症模型有较好的治疗作用。目前,一种类似的人单克隆抗体正准备用于治疗自身免疫性疾病的临床试验。

这项新的研究为这些效应提供了一个机械的解释,可以指导进一步的药物发现工作。

加西亚说:“我们提出的机制的细节为药物的发现提供了一个直接的蓝图。”“每一家制药公司都想知道如何设计这种细胞因子,这篇论文提供了关于IL-2动力学这一迷人话题的第一个真正清晰的结构。”